Las enfermedades relacionadas con el páncreas, como la pancreatitis, son enfermedades complejas por el hecho de que no tienen una única causa inicial. Son muchos los mecanismos afectados, lo que deriva en que no existan tratamientos específicos que la medicina pueda aplicar. Pero, es el páncreas mismo el que conoce cómo tratar y curar una pancreatitis, y lo hace en el transcurso de 10 días en el 85% de los casos.
En el Instituto de Bioquímica y Medicina Molecular “Prof. Alberto Boveris” (IBIMOL) de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Buenos Aires, en unión estratégica con el CONICET, un equipo de trabajo se dedica a estudiar los mecanismos que las células pancreáticas utilizan para defenderse de la enfermedad.
Una pancreatitis aguda comienza cuando las enzimas pancreáticas se activan fuera de lugar, y en el momento incorrecto. Deberían hacerlo cuando llegan al intestino, para digerir la comida. En cambio, lo hacen antes de ser secretadas y dentro de las células que las producen, causando la digestión del propio tejido y desencadenando una enfermedad repentina y dolorosa.
Pero, si la enfermedad no es severa, el órgano vuelve a la normalidad en el período de una semana a diez días. Las enzimas ya no están activadas, y el páncreas ya está recuperado. Sin embargo, no se conoce totalmente cuáles son los mecanismos que usa el páncreas para curarse a sí mismo.
“Nosotros encontramos uno de esos mecanismos. Es a través de una proteína que dispara la autofagia, un mecanismo que la célula utiliza para deshacerse de material no deseado”, explicó la profesora titular de la UBA María Inés Vaccaro, directora del IBIMOL e investigadora superior de CONICET.
“Lo que hace la proteína es detectar aquellos zimógenos (precursores inactivos de las enzimas digestivas) que se están autoactivando dentro del páncreas en un momento y lugar donde no deberían hacerlo”, continuó Vaccaro. “Entonces la expresión de esta proteína se activa, y genera vesículas llamadas autofagosomas, que son una especie de bolsas de doble pared que atrapan selectivamente a esos gránulos de zimógenos activados. Los secuestran y los conducen a la degradación; el proceso se denomina autofagia. Esto evita que la activación enzimática se propague por todo el páncreas, siendo un mecanismo efectivo para prevenir la forma grave de la enfermedad. Es decir, el páncreas se cura solo”.
El camino que siguió esta investigación, que comenzó a hacerse público en 2002, continuó con la tapa de la prestigiosa revista científica JBL en 2007, y también con el más famoso artículo de 2011 en la misma revista, y más recientemente en Front Cell Dev Biol 2021. Aportó infinidad de conocimientos científicos obtenidos por el grupo de la Dr. Vaccaro y por otros grupos internacionales sobre cómo hacen las células para reciclar el material indeseado, y eliminar amenazas para el sistema inmunológico.
“Nosotros no conocemos el tratamiento de la pancreatitis, pero el páncreas sí lo conoce”, explicó Vaccaro. “Entonces, ahí se inicia nuestra hipótesis de trabajo, que consiste en buscar qué es lo que sucede en las células del páncreas durante la enfermedad. Qué hace que esa célula sea capaz de recuperar el órgano. Es tanto capaz de ir a una pancreatitis severa y provocar la muerte, como de curarse solo”.
“La versión severa de la enfermedad se convierte en una respuesta inflamatoria sistémica. Parecido a lo que ahora describimos como covid severo, que termina en falla multiorganismo. Una respuesta inflamatoria exagerada y generalizada”, aclaró la investigadora.
Si bien en la actualidad existen más tratamientos para enfrentar esa respuesta inflamatoria severa, si gana la partida, termina en la muerte de la persona afectada. Pero eso tampoco es un tratamiento específico de la pancreatitis, es un tratamiento de una enfermedad inflamatoria severa.
“El único que sabe cómo tratar al páncreas, es el propio páncreas. Nosotros estudiamos cómo es que lo hace”, detalló la científica.
Como detectives buscando pistas, el equipo de investigadoras e investigadores del IBIMOL comenzó buscando a los sospechosos. En este caso, qué genes participan al inicio de una pancreatitis, y qué cambios se veían en las células asociadas.
En 2002 descubrieron una proteína llamada VMP1 que se expresa al inicio de la pancreatitis aguda y pensaron que tenía que estar relacionada con esa respuesta celular de la enfermedad. Comenzaron a estudiarla, y vieron que cuando se expresaba formaba vesículas dentro de la célula, es decir, pequeñas bolsas que rodean y suelen transporta materiales dentro y fuera de la célula.
Tras años de estudios, descubrieron que esa proteína, por el solo hecho de expresarse, inducía lo que se conoce como autofagia, un mecanismo que la célula utiliza para deshacerse de material no deseado. Estudio que les valió la tapa de la famosa revista científica JBL en 2007.
“Las vesículas que descubrimos en 2002 que aparecían al expresarse la proteína, eran los famosos autofagosomas, que son vesículas de doble membrana”, explicó Vaccaro. “Una proteína que se expresa sólo cuando el páncreas está enfermo. Entonces pensamos, ¿es parte del mecanismo que enferma, o es parte de la defensa de la célula para recomponer y curar al páncreas?”.
Descubrieron que la proteína inducía a la autofagia al expresarse. Pero esa proteína sólo se expresa cuando el páncreas está enfermo, si está sano no aparece. Así es que, para poder estudiar el mecanismo de la enfermedad debían saber si era parte del mismo o parte de la respuesta de defensa de la célula del órgano para recomponerse y curarse solo.
Así es que, en colaboración con una universidad francesa, crearon un ratón transgénico en el que esa proteína se expresa espontánea y exclusivamente dentro del páncreas.
“Si la proteína que llamamos VMP1 es parte de la enfermedad vamos a encontrar que los ratones que la expresan se deberían enfermar espontáneamente, desarrollando una pancreatitis aguda. Porque estamos expresando la proteína cuando y donde no se debería expresar”, relató la investigadora.
“Le pusimos un gen que era nuestra proteína fusionada a una proteína fluorescente verde. Los empezamos a estudiar, esperando que en cualquier momento hiciesen una pancreatitis”, continuó Vaccaro. “Pero estaban fenómeno. Entonces dijimos, hagamos un modelo de pancreatitis en estos ratones a ver si hacen una pancreatitis severa o una pancreatitis leve”.
Los ratones, en general, con ese modelo se enferman de una pancreatitis severa, que les genera necrosis. Es decir, mueren las células dentro del páncreas y genera un ataque inflamatorio importante.
“Les hicimos el tratamiento de inducción de pancreatitis severa a los ratones transgénicos, y vimos, sorpresivamente, que casi no se enferman y cuando estudiamos el páncreas, tenían apenas una pancreatitis leve”, aclaró la científica. “Los otros órganos estaban perfectos, no había respuesta inflamatoria sistémica. En cambio, los ratones que no expresan la proteína en el páncreas se ven muy afectados desarrollando una pancreatitis severa”.
“Evidentemente esta proteína se expresa cuando se gatilla la enfermedad, pero no para enfermar peor, sino para proteger al órgano”, explicó Vaccaro. Este fue un avance científico mundial, que incluso puede aplicarse a comprender cómo funcionan otras enfermedades, y cómo se puede aprovechar ese mecanismo de limpieza conocido como autofagia en el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento.
En la actualidad el equipo del IBIMOL a cargo de Maria Inés Vaccaro, está trabajando en comprender cómo aprovechar ese mecanismo para eventualmente poder tratar la pancreatitis.
“Por ahora lo que estamos buscando es que nuestro conocimiento sea aplicable, que nuestro descubrimiento tenga una función”, concluyó Vaccaro. “Actualmente estamos en la búsqueda de poder predecir si una pancreatitis será leve y autolimitada, o si progresará a una forma severa y letal. Asimismo, buscamos investigar si esta proteína puede ser un marcador biológico para enfermedades pancreáticas, ya que estamos estudiando si las vesículas de esta proteína tienen una función protectora para las enfermedades pancreáticas”.
